どこにどうフタするか

　過剰発現しているＥＧＦＲやＨＥＲ２受容体の働きを妨げようとする場合、大まかに２通りのアプローチが考えられます。

低分子薬（細胞内領域にフタ）

　一つ目は、前にも取り上げたイレッサ（ゲフィチニブ）と同じ手法です。つまり、ＥＧＦＲやＨＥＲ２のＡＴＰ活性部位に結合しやすいような低分子薬を投与し、そこにフタをしてしまうもの。ＡＴＰに先んじて結合することで活性化を防ぎ、細胞増殖を指示する核へのシグナル伝達も遮断してしまいます。

　ＥＧＦＲの場合、これをまず実用化したのがタルセバ（一般名エルロチニブ、適応は非小胞肺がんや膵がん）です。イレッサもタルセバも、ＥＧＦＲに変異がなくても結合はしますが、タルセバの方がより強く結合する（離れにくい）可能性も報告されています。

　同じような仕組みで、過剰発現しているＨＥＲ２受容体のシグナル伝達を妨げるのが、タイケルブ（一般名ラパチニブ、適応は乳がん）です。なお、タイケルブはＥＧＦＲにも結合することが明らかになっています。

抗体医薬（細胞外領域にフタ）

　もう一つのアプローチは、細胞膜外の増殖因子が結合する部分にフタをしてしまうもの。これを実現するのが抗体医薬です。

　抗体医薬は、体が免疫機能として持っている抗原抗体反応を応用するものです。抗体は本来、体内に侵入した異物を攻撃・排除するため体が産生するタンパク質で、異物の表面にある特定のタンパク質（抗原）に結合します。一つの抗体は一つの抗原だけに反応するという特異性があります。この仕組みを使って人工合成した抗体を、がんの原因となっている特定分子に結合させ、がん治療に役立てようというわけです。

　ＥＧＦＲに関して、アービタックス（一般名セツキシマブ、適応は大腸がんや頭頸部がん）やベクティビックス（一般名パニツムバム、適応は大腸がん）といった薬剤が市販されています。

　ただしこれらは、ＥＧＦＲ以下のシグナル伝達を担う因子であるＲａｓやＲａｆなどの遺伝子が正常でなければ、効かないことも明らかになっています。すなわち、それらの遺伝子が「ＫＲＡＳ」「ＢＲＡＦ」などに変異していると、増殖因子がＥＧＦＲに付かなくてもシグナルは流れ続けて、がん細胞が増殖してしまうのです。そのため、こうした遺伝子変異が見られない患者さん、あるいは下流の異常なたんぱく質の働きを薬で抑えられる場合、投与対象となっています。

　また、アービタックスは受容体にフタをした後に、ＮＫ細胞や単球などの免疫細胞を呼び寄せ、がん細胞を攻撃させる効果もあります（抗体依存性細胞障害作用、ＡＤＣＣ）。ところが、抗体の種類の微妙な違いから、ベクティビックスでＡＤＣＣ活性は期待できません。

　一方、ＨＥＲ２受容体を標的とした抗体医薬に、ハーセプチン（一般名トラスツズマブ、適応は乳がん、胃がん）があります。ハーセプチンも、ＡＤＣＣ活性を期待できます。

　また、今年６月には新たにパージェタ（一般名ペルツズマブ、適応は乳がん）が薬事承認されました。パージェタは、ハーセプチンと同じくＨＥＲ２受容体に結合する抗体医薬ですが、ハーセプチンとは異なる所に結合し、ＨＥＲ２受容体が他のＨＥＲグループ受容体と協働するのを妨げることで、シグナル伝達を回避させます。